Ynfeksiyöz Mononükleoz
 Monositer anjin, öpü?me hastaly?y, glandüler ate?, Drüsen Fieber, ukde hummasy gibi isimleri vardyr.

Etiyoloji:

Etken olan EBV herpesvirus ailesindendir ve bu ailenin genel özelliklerini ta?yr. ?öyle ki: çift iplikcikli bir DNA virusudur, kompleks yapyly bir zarfy vardyr. Elektron mikroskopide virion, 180-200 nanometre (nm) çapynda hekzagonal nükleokapsitler ?eklinde görülür.

Yn vitro olarak EBV yalnyzca insan ve bazy insan dy?y primatlaryn B lenfosit ve nazofarenks epiteli hücre kültürlerinde üretilebilmi?tir, konak seçicili?i fazla olan bir virustur. Üredi?i hücrelerde sitopatik etki yapmaz, ancak infekte hücreleri transforme veya immortal hale getirir (T hücre süpresyonunun olmady?y durumlarda).

EBV'nun Afrika Burkitt lenfomasi ve nazofarenks karsinomasynyn etiyolojisinde de rol oynady?y dü?ünülmektedir. Seroepidemiyolojik veriler ve her iki kanser hücreleri içinde EBV genomunun gösterilmesi böyle bir etiyolojik ili?kiyi dü?ündürmekteyse de bu konu henüz kesinlik kazanmamy?tyr.

Epidemiyoloji:

EBV infeksiyonlary tüm dünyada yaygyn olarak görülmektedir. Primer EBV infeksiyonu küçük ya?larda genellikle belirtisiz geçirilir, ya? ilerledikçe belirtili seyretme olasyly?y artar. Sosyoekonomik yönden geli?memi? ülkelerde ve yörelerde, kalabalyk ya?ama ko?ullarynda primer infeksiyon genellikle 10 ya?a kadar belirtisiz olarak geçirilir, bu durumda eri?kin ya? gurubunda seropozitiflik orany yüksektir. Sosyoekonomik yönden geli?mi? bölgelerde ve ülkelerde ise EBV'un primer infeksiyonunun görülme sykly?y 15-25 ya? grubunda daha fazladyr ve belirtili seyir olasyly?y daha fazladyr. Ynfeksiyon bir kez geçirildikten sonra ba?y?yklyk byrakyr. Eri?kin ya? gurubunda EBV'a kar?y antikor seropizitiflik orany ülkelerin ço?unda %90-95 dir.

Genel olarak toplumda infeksiyonun görülme sykly?y mevsimlerle de?i?iklik göstermez. Ancak kolej ö?rencileri arasynda yapylan çaly?malarla ilkbahar ve sonbaharda daha fazla görüldü?ü saptanmy?tyr.

Ynfeksiyöz mononükleoz bir insan infeksiyonudur. Ynsandan insana orofarenks salgysyyla ve en çok öpü?me gibi yakyn temasla bula?yr. Akut infeksiyöz mononükleozlu ki?ilerin hastaly?y bula?tyrma olasyly?y yüksektir, infeksiyonun ba?langycyndan itibaren 18 ay süreyle bu ki?ilerin tükrüklerinden virus izole edilebilir. Ayryca seropozitif sa?lykly ki?ilerin %10-20 sinin, renal transplantly ki?ilerin %50-70 inin, a?yr lösemili ve lenfomaly hastalaryn %70-90 ynyn nazofarenksinde virus izole edilebilir. Dolayysyyla yukaryda sayylan ki?iler duyarly ki?ilere EBV infeksiyonunu bula?tyrabilirler.

EBV infeksiyonu ayryca tam kan transfüzyonu ile veya B lenfosit içeren kan ürünlerinin verilmesi ile de duyarly ki?ilere bula?abilir.

Patoloji ve Patogenez:

EBV duyarly kona?a tükrükle alyndyktan sonra vücuda ilk giri? yeri olan orofarenksteki epitel hücrelerini ve lenfoid dokusu içindeki duyarly B lenfositlerini infekte eder, 30-50 günlük inkübasyon süresinde virus replikasyonu ve lenforetiküler sisteme yayylym olur. Bunun sonucunda lenfadenopati, nazofarenks lenfoid dokusunda hiperplazi ve splenomegali geli?ir. Bütün vücutta yaygyn fokal ve perivasküler mononüklear hücre agregasyonu olur.

Lenf nodlary, dalak gibi lenfoid organlar dy?ynda karaci?er, akci?erler, böbrekler, kalp ve santral sinir sistemi fonksiyonel bozuklukla ili?kili olabilecek fokal infiltrasyon yerleridir. Kemik ili?i aspirasyonu genellikle normaldir. Biyopsi örnekleri ise normosellülerden hafif hipersellülere de?i?en özelliktedir. Küçük granülomlar olabilir ancak spesifik de?ildir ve prognoz göstergesi de de?ildir.

EBV Ynfeksiyonunda Humoral ve Hücresel Ymmün Yanyt:

Akut infeksiyon syrasynda dola?ymdaki B lenfositlerinin %20'sinin nükleusunda EBV antijenleri gösterilmi?tir. Bu EBV ile infekte transforme lenfositlere hem B hem T lenfositlerini kapsayan karma?yk bir immün yanyt geli?ir. EBV'a ba?ly infeksiyöz mononükleoz olgularynda virus antijenlerine oldu?u kadar koyun, at ve deve eritrositlerine kar?y hemaglütininler, sy?yr eritrositlerine kar?y hemolizinler geli?ir. Bu nonspesifik antikorlar daha çok IgM cinsi heterofil antikorlardyr. Virusa özgül antikorlarla çapraz reaksiyon vermezler. Heterofil antikorlarla hastaly?yn a?yrly?y arasynda iyi bir korelasyon yoktur.Ynfeksiyoz mononükleozlu hastalaryn ço?unda ayyryca trombosit, nötrofil, lenfosit, nükleus antijenleri ve ampisiline kar?y da antikorlar geli?mektedir. Bu antikorlaryn bazy komplikasyonlardaki rolü henüz bilinmemektedir.

Ynfeksiyöz mononükleozun erken döneminde hücresel ba?y?yklykta baskylanma olur. Yine hastaly?yn ilk birkaç haftasynda lenfomonositoz vardyr. Bu artan lenfositler reaktif T lenfositleridir, monoklonal antikorlarla yapylan çaly?malar bu hücrelerin süpresör/ sitotoksik yüzey antijenleri ta?ydy?yny göstermi?tir. EBV'a kar?y hücresel immün yanytta T lenfositleri yanynda do?al öldürücü (natural killer) hücreler de rol oynar.

Hastaly?yn iyile?mesiyle dola?ymdaki virusla infekte B hücrelerinin sayysynda azalma oldu?u gibi, reaktif T lenfositlerinin sayysy da azalyr, atipik lenfositoz giderek düzelir. Klinik iyile?me ile birlikte humoral ve hücresel immün yanyt geli?mesine ra?men virus konaktan elimine edilemez, infekte B lenfositleri içinde latent olarak kalyr, herpes viruslaryn persistan ve latent infeksiyon yapma özelli?i EBV için de geçerlidir.

Klinik Belirtiler ve Bulgular:

Ynfeksiyöz mononükleozun inkübasyon süresi eri?kinlerde 30-50 gün kadar, çocuklarda daha kysa 10-14 gündür. Hastanyn ya?y infeksiyonun klinik seyrini etkiler. EBV infeksiyonu çocuklarda syklykla belirtisiz seyreder ve heterofil antikorlar olgularyn ancak yarysynda pozitiftir. Ya? ilerledikçe belirtili seyretme olasyly?y artar ve heterofil antikorlaryn pozitiflik orany yükselir, eri?kin ya?ta infeksiyöz mononükleozlu bir ki?ide heterofil antikorlar %80-95 olasylykla pozitiftir.

Ynfeksiyöz mononükleoz birden bire ba?layabilirse de genellikle 3-5 gün süren bir prodrom dönemi vardyr. Bu dönemde ba? a?rysy, halsizlik, ü?üme, titreme, terleme, ate? basmasy, bulanty gibi yakynmalar vardyr. Ayryca sigaradan nefret, miyalji, retroorbital a?ry, batynda rahatsyzlyk hissi syktyr. Hastaly?yn en önemli belirtileri ate?, bo?az a?rysy ve lenfadenopatidir. Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalaryn doktora ba?vurma yakynmalary en fazla bo?az a?rysy ve dü?meyen ate?tir. Bazy hastalar lenf nodu büyüklüklerini farkedebilirler.

Hastalarda daha çok ö?leden sonra yükselen 38-39 °C ye hatta bazan 40 °C ye çykan ate? genellikle 10-14 gün kadar devam eder.

Bo?az a?rysy hemen her olguda var olan hastaly?yn ilk haftasynda ortaya çykan bir yakynmadyr. Muayenede farenkste hiperemi ve ödem yanynda, gri-beyaz eksudadif membranly anjin olgularyn hemen hemen yarysynda görülür. Bo?az a?rysy ve anjin 7-10 gün kadar sürer. Hastalaryn bir kysmynda yumu?ak ve sert damak birle?im yerinde 1-2 mm çapynda sayylary 5-20 arasynda de?i?en pete?iyel enantemler verdyr. Ynfeksiyöz mononükleozun mihenk ta?y sayylabilecek bulgusu lenfadenopatidir. Genellikle iki tarafly servikal lenfadenopati ?eklindedir. En fazla posterior servikal lenfadenopati görülmekle birlikte, submandibular ve ön servikal lenfadenopati de oldukça syktyr. Aksiller, inguinal, epitroklear, mediastinal, mezenterik hatta jeneralize lenfadenopati olabilir. Sayylan yerlerdeki lenfadenopatiler 5-25 mm çapta, birbirine ve altyna yapy?yk olmayan, tek veya birden fazla, sert, a?rysyz, palpasyonla a?ryly, süpüre olmayan lenf nodu büyüklükleri ?eklindedir. Bulunduklary yerlere göre çe?itli belirtilere neden olabilirler. Örn: Mezenterik LAP nedeniyle karyn a?rysy, paratrakeal LAP nedeniyle öksürük yakynmalary olabilir. Lenf nodlarynyn küçülerek kaybolmalary birkaç hafta içinde, akut infeksiyondaki büyüklükleri ile do?ru orantyly zaman süresinde olmaktadyr.

Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalaryn akci?er ve kalp muayene bulgulary normaldir. Batyn muayenesinde, olgularyn yarysynda splenomegali, onda bir olguda da hepatomegali bulunur. Daha az syklykta sarylyk vardyr. Sarylyk veya hepatomegali olsun ya da olmasyn, hemen hemen tüm infeksiyöz mononükleozlu hastalaryn serum transaminaz düzeyleri birkaç hafta süreyle yükselmi? olarak bulunur. Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalaryn bir kysmynda gövdede ve ekstremitelerin üst kysmynda makulopapüler döküntüler olur. Bazen döküntüler ürtiker ?eklinde, skarlatiniform, pete?iyel ya da eritema multiformeye benzer ?ekilde olabilir. Di?er yandan infeksiyöz mononükleozlu hastalara yanly?lykla ampisilin verilirse, %95 olguda ürtiker tarzynda döküntü olmakta ve ilacy kesince geçmektedir.

Komplikasyonsuz bir hastada nörolojik muayenede patolojik bulgu saptanmaz ancak bazen hastalar do?rudan nörolojik komplikasyonlardan biriyle hekime ba?vurabilir (Bkz. Komplikasyonlar).

Ynfeksiyöz Mononükleozun Labaratuvar Tanysy:

Öykü ve fizik muayene bulgularyyla infeksiyöz mononükleoz dü?ünülen bir hastada ilk yapylmasy gereken labaratuvar incelemeleri periferik kanda lökosit sayymy ve lökosit formülüdür. Hastaly?yn erken döneminde lökosit sayysy normal veya lökopeni olabilirken ikinci üçünçü haftalarda genellikle lökositoz vardyr. Lökosit sayysy 10.000-12.000 /mm3 bazen daha da fazla, hatta 30.000-50.000 /mm3 olabilir. Lökosit formülünde %60-70 e varan lenfositoz vardyr. Bu lenfositlerin genellikle %10'undan fazlasy" virosit " "Downay hücresi" gibi isimleri de olan atipik lenfositlerdir. Bu lenfositler periferik kandaki olgun lenfositlerden daha büyük, nükleuslary lobule veya çentikli, ekzantrik yerle?mi?, daha gev?ek kromatinli; sitoplazmalary daha geni?, daha bazofilik boyanan, vakuollü; hücre kenarlary kyvrylmy? gibi duran hücrelerdir. Atipik lenfositler infeksiyöz mononükleoz için patognomonik de?ildir. CMV infeksiyonlary, viral hepatitler, toksoplazmoz, kyzamykcyk, kabakulak, roseola, ilaç reaksiyonlary gibi durumlarda da görülebilirler. Ancak sayylan durumlarda genellikle %10 dan daha az orandadyrlar. Ynfeksiyöz mononükleoz tanysynda ikinci yapylacak labaratuvar incelemesi hasta serumunda heterofil antikor aranmasydyr. Heterofil antikorlar klasik Paul- Bunnel testi ile aranabilece?i gibi monospot testle de aranabilir. Paul-Bunnel deneyinde 1/64 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleoz tanysyny do?rular. Heterofil antikor testleri normalde insan serumunda bulunabilen Forssman antikorlarynyn varly?ynda veya serum hastaly?ynda da pozitif bulunabilir. Bunlardan ayyrmak için hasta serumu kobay böbrek ekstreleri ile muamele edildikten sonra Paul-Bunnel deneyini yapmak gerekir. Bu durumda 1/40 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleozu do?rular. Di?er durumlardaki pozitiflikler absorbsiyondan sonra negatifle?ir. Absorbsiyon i?lemi sy?yr eritrositleri ile de yapylabilir (Tablo 1 ). Absorbsiyon basama?y varsa teste Paul-Bunnel Davidsohn testi denir. Heterofil antikorlar hastaly?yn ilk haftasyndan itibaren serumda bulunabilir ancak ikinci üçüncü haftada pozitif olma olasyly?y artar, eri?kinde % 90'a kadar çykar. 3-6 ay süreyle serumda bulunur sonra kaybolur. Monospot testle Paul-Bunnel testi arasynda iyi bir korelasyon vardyr.

Heterofil antikor testlerinin negatif bulundu?u, tanysynda güçlük çekilen olgularda, EBV'a özgül antikorlaryn aranmasy gerekir. EBV infeksiyonu syrasynda virusun çe?itli antijenik yapylaryna kar?y özgül antikorlar olu?ur. Bunlar içinde akut infeksiyon tanysynda ençok kullanylan; viral kapsit antijenine (VCA) kar?y olu?an IgM cinsi antikorlaryn yani anti-VCA(IgM) lerin ara?tyrylmasydyr. Anti-VCA(IgM) klinik belirtilerle birlikte pozitifle?ir, 4-8 hafta süreyle pozitif kalyr ve negatifle?ir, oldukça spesifik ve sensitiftir. Anti-VCA(IgG) ise infeksiyonla birlikte pozitifle?ir ömür boyu pozitif kalyr, seroepidemiyolojik taramalarda kullanylyr. Bunlaryn dy?ynda erken antijenler D ve R ye kar?y olu?an anti-D ve anti-R, EBV nüklear antijenine (EBNA) kar?y olu?an anti-EBNA, solubl komplemen fikse edici antijene kar?y olu?an anti-S ve nötralizan antikorlar da ara?tyrylabilir (Bu konuda geni? bilgi için kaynak 5'e bakynyz). Tanyda di?er bir yöntem virus izolasyonudur. Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalaryn bo?az çalkanty suyundan veya dola?ymdaki lenfositlerden %80-90 oranynda EBV izolasyonu mümkündür. Ancak bunun için özel viroloji labaratuvarlary gereklidir, ayryca akut infeksiyon dy?ynda da bo?azdan virus izolasyonu söz konusu olabildi?inden hastalyk tanysynda de?eri kysytlydyr.

Di?er Laboratuvar Yncelemeleri:

Ynfeksiyoz mononükleozlu hemen her hastada karaci?er fonksiyon testleri bozuktur. En syklykla ALT, AST ve LDH de?erleri yüksektir ve bu yükselme normalin 2-3 misli kadardyr. Normalin 10 mislinden fazla yükselme olursa di?er nedenler ara?tyrylmalydyr. Bazy olgularda hafif alkalen fosfataz yüksekli?i ve hiperbilurubinemi görülür. Belirgin sarylyk ancak %5 olguda vardyr.

Ayyrycy Tany:

Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalaryn ço?unda tany koymak kolaydyr. Uygun klinik belirti ve bulgularyn yanynda, atipik lenfositoz ve heterofil antikor testinin pozitifli?i tanyyy koydurur. Klinik belirtilerin çok tipik olmady?y ve heterofil antikor testinin negatif bulundu?u olgularda tanyda güçlükler olur. Heterofil antikor testinin negatif oldu?u durumlarda a?a?ydaki üç özellik akylda tutulmalydyr:

1. Pediatrik ya? grubunda negatiflik daha fazladyr.

2. Heterofil antikor aramak için koyun eritrositleri yerine at eritrositlerinin kullanylmasy daha yüksek oranda pozitif sonuç verir.

3. Hastaly?yn erken döneminde negatif bulunurken 1-2 hafta sonra tekrarlandy?ynda pozitif bulunabilir.

Heterofil antikor negatif bulunan infeksiyöz mononükleoz klinik tablosunun en önemli nedenlerinden biri sitomegalovirus (CMV) infeksiyonudur. Ancak CVM infeksiyonunda bo?az a?rysy ve lenfadenopati pek görülmez ve CMV infeksiyonu genellikle kan transfüzyonunu takiben görülür. Anti-CMV (IgM) antikorlarynyn serumda gösterilmesi ve idrardan CMV izolasyonu yapylabilir.

Ynfeksiyöz mononükleoz di?er etkenlere ba?ly anjinlerle kary?abilir. Periferik kan tablosu ve bo?az kültürü ile streptokoksik anjinlerden ayyrt edilebilir. Adenoviruslara ba?ly, difteri ve vincent anjini ile de bazen kary?abilir. Bu hastalyklara ve infeksiyöz mononükleoza ait labaratuvar tetkikleri ile ayyrt edilir.

Ate?, lenfositoz, lenfadenopati ve splenomegali nedeniyle lenfoproliferatif hastalyklarla kary?abilir. Seroloji ile tany konur, bazen kemik ili?i incelemesi gerekir.

Ynfeksiyöz mononükleoz sarylykla seyretti?inde viral hepatitlerle kary?abilir. Akut viral hepatitlerde transaminazlar daha çok yükselmi?tir, atipik lenfositoz genellikle %10'un altyndadyr.EBV ve hepatit viruslaryna ait seroloji ile ayyrt edilir. Akut toksoplazmoz bazen infeksiyöz mononükleoza benzer klinik seyir gösterir. Farkly olarak farenjit çok nadirdir, transaminazlar normaldir ve seroloji ayyrt ettirir.

Ate?, halsizlik, lenfadenopati ve lenfositoz nedeniyle rubella ile kary?abilir. Döküntülerin farky ve her iki hastaly?a ait seroloji ile ayyrdedilir.

Komplikasyonlar:

Ynfeksiyöz mononükleozda komplikasyonlar oldukça nadirdir. En syk görülen komplikasyonlardan biri otoimmün hemolitik anemidir. Hastaly?yn 2. 3. haftasynda belirgindir, 1-2 ayda kendili?inden iyile?ir, kortikosteroidler iyile?meyi hyzlandyryr. Ynfeksiyöz mononükleozda hafif trombositopeni (trombosit sayysy syklykla 140.000/mm3 altyndadyr) syklykla olmasyna ra?men, trombosit sayysynyn 1000/mm3 ün altynda oldu?u, a?yr olgular nadir de olsa vardyr, intraserebral kanama ve ölüme yol açabilir. Bu durumda kortikosteroidler uygulanyr, sonuç alynamazsa splenektomi indikasyonu vardyr. Pnömoni ve sepsis geli?en a?yr nötropeni yine oldukça nadir görülür.

Bazy infeksiyöz mononükleozlu hastalarda tonsiller hipertrofi, nazofarenks lenfoid hiperplazi ve eksudatif membranlara ba?ly üst solunum yolu obstrüksiyonu geli?ebilir. Bu durumda bazen trakeostomi bile gerekebilir.

Dalak rüptürü infeksiyöz mononükleozun çok nadir, ancak akylda tutulmasy gereken bir komplikasyonudur. Ynfeksiyöz mononükleoz tanysyyla izlenen bir hastada karyn a?rysy, sol üst kadranda hassasiyet dalak rüptürünü gösterir. Acil kan transfüzyonu ve splenoktomi gerekir. Ayryca dalakta subkapsüler hemoraji de komplikasyon olarak görülebilir. Rüptür komplikasyonunu önlemek için hastalaryn spor yapmamasy, kabyz kalmamasy ve dalak palpasyonunun dikkatli yapylmasy önerilir.

Nörolojik koplikasyonlar infeksiyöz mononükleozdan ölümlerin en önemli nedeni olmasyna ra?men %85 iyile?me ile sonlanyr.Ba?lycalary ensefalit, aseptik menenjit, Guillain-Barre'sendromu, Bell paralizisi, transfers miyelit, periferik nöritdir.

Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalarda EKG'de ST-T dalga bozukluklary görülebilirse de miyokardit ve perikardit oldukça nadirdir.

Klinik Seyir ve Prognoz:

Ynfeksiyöz mononükleozlu hastalaryn ço?u 2-3 haftada kendili?inden iyile?ir. Ölüm çok nadiren nörolojik komplikasyonlar, splenik rüptür, üst solunum yolu obstrüksiyonuna ba?ly olarak görülür. Ynfeksiyöz mononükleozun a?yr seyretti?i Duncan tipi x'e ba?ly resesif immün yetmezliklerde infeksiyonun akut döneminde ölüm görülebilir veya birkaç yyl içinde agamaglobulinemi ve lenfoma geli?ebilir.

Kronik veya Persistan EBV Ynfeksiyonu:

Persistan EBV infeksiyonunun, genç ve orta ya?ly eri?kinlerdeki halsizlik, yorgunluk ve di?er birçok belirtiyle kendini gösteren kronik yorgunluk sendromu ile ili?kili olabilece?i dü?ünülmü?tür. Fakat serolojik ve epidemiyolojik ara?tyrmalar EBV infeksiyonunun bu sendromun olu?umundaki etiyolojik rolünün ancak, di?er mikroorganizmalar kadar olabilece?ini göstermi?tir.

Tedavi:

Ynfeksiyöz mononükleozda tedavi büyük ölçüde destekleyici tedavidir. Zaten olgularyn %95'i kendili?inden iyile?ir. Hastaly?yn akut döneminde yatak istirahati gereklidir. Aspirin ve acetaminophen ate? ve bo?az a?rysy için uygundur. Konstipasyon varsa hafif bir laksatifle tedavi edilmelidir. Bazy özel durumlarda kortikosteroidler önerilmektedir. Bunlaryn ba?lycalary; solunum yolu obstrüksiyonu, a?yr trombositopeni, hemolitik anemi gibi komplikasyonlardyr. Bazy ara?tyrycylar nörolojik koplikasyonlarda, miyokardit ve perikarditte de kortikosteroid önermektedirler. Kullanylacaksa prednisone olarak günlük 60-80 mg, bölünerek verilmeli, 1-3 haftada azaltylarak kesilmelidir. A?yr uzamy? olgularda günlük 40 mg lyk dozlarla daha uzun süre devam edilmelidir.

Antiviral tedavi bazy olgularda denenmi?tir. Yntravenöz acyclovir küçük bir grup infeksiyöz mononükleozlu hastada kullanylmy?, virus salynymyna etkili olmasyna ra?men klinik iyile?meye çok az etkisi oldu?u gözlenmi?tir. Alfa-interferon renal allograft alycylarynda denenmi? virus salynymyny azaltmy?tyr. Yine acyclovir poliklonal B hücre lenfoproliferatif hastaly?y olan bir hastada, renal transplantly ate? ve interstsiyel pnömonisi olan iki hastada kullanylmy? geçici bir iyilik sa?lanmy?tyr. Ancak daha geni? klinik deneyimleri gereksinim vardyr.

KAYNAKLAR

1. Holmes GP et al.A cluster of patients with Chronic mononucleosis-Like syndrome:Is Epstein-Barr virus the cause ? JAMA; 257:2297-2302,1987.

2. Kieff E. Mononucleosis (Epstein-Barr virus)In Cecil Textbook of Medicine (Wyngaarden JB, Smith th LH.eds) WB Saunders Company, 18 th edition, 1988. Philadelphia, P:1786-1788.

3. Niederman JC. Infectious mononucleosis. In Infectious Diseases (Hoeprich PD,Jordan MC eds). JB Lippincott Company, 4 th edition, 1989. Philadelphia, p:1268-1275.

4. Schooley RT.Epstein-Barr virus infections including infectious mononucleosis. In Harrison Principles of I nternal Medicine I (Braun wald, Isselbacher, Petersdarf, Wilson, Martin, Fanci eds) Mc Graw Hill Book Company, 11 th edition, 1987.New York p:699-703.

5. Schooley RT, Dolin R.Epstein-Barr virus ((Infectious Mononucleosis)In Principles and Practice of Infectious Diseases (Mandell GL, Bennet JE Dolin R eds). Churchill Livingstone 4 th edition, 1995. New York, p:1364-1185:

6. Straus SE.The chronic mononucleosis syndrome. J Infect Dis; 157 (3):405-417,1988.